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Nature子刊重点推荐华东师大学者最新研究成果

中药单体臭椿酮具有新一代前列腺癌药物开发前景

 
发布日期: 2016-12-20
 

  国际知名学术期刊 《自然·通讯》(Nature Communications)上周以重点推荐并配发新闻评论的方式,发表了题为“Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer”的抗肿瘤新药研发成果。该研究通过构建特异的筛选模型,对200多种我国传统中药单体化合物进行筛选,得到一种名叫臭椿酮(Ailanthone)的小分子化合物,该化合物来源于传统中药臭椿皮。

  鉴于目前临床迫切需求、现有药物的不足以及臭椿酮在药效药代上的良好表现,华东师大刘明耀团队对将臭椿酮或其类似物开发成为新一代前列腺癌药物充满信心。该论文是华东师范大学生命科学学院刘明耀教授、易正芳教授和王昕副教授研究团队在肿瘤新药研发领域的又一重要研究成果。

Nature子刊重点推荐华东师大学者最新研究成果——中药单体臭椿酮具有新一代前列腺癌药物开发前景

  研究发现臭椿酮对表达AR的前列腺癌细胞株具有更高的敏感性,还能抑制AR突变的前列腺癌细胞的增殖。动物实验显示臭椿酮不仅能抑制小鼠皮下肿瘤生长,在CRPC动物模型中,同样高效地抑制了MDV3100治疗无效的CRPC生长及转移,延长其生存期,并缓解部分并发症。

  分子机制上,臭椿酮的抗肿瘤功效主要是通过直接结合p23、抑制AR与HSP90之间的相互作用、导致AR蛋白质降解,进而抑制下游基因表达来实现的。此外,药代动力学的研究表明臭椿酮具有良好的成药性,包括水溶性强、生物利用度高、无明显肝毒性以及对细胞色素P450酶无抑制等。所以,论文作者认为,臭椿酮有望开发成为比MDV3100更新一代的抗前列腺癌新药。

  前列腺癌是男性高发恶性肿瘤,其发病率在全球所有恶性肿瘤中位居第二,致死率位居第六。在我国,随着生活水平和节奏的改变,近年来前列腺癌的发病率以每年约10%的速度增加。基础研究表明前列腺癌与雄激素受体(AR)密切相关,靶向 AR 信号通路的药物是临床上治疗前列腺癌的有效手段,但在一段时间的治疗后,多数病人肿瘤中的AR发生突变,表现出对传统激素疗法和去势疗法的抵抗,被称为去势抵抗性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer, CRPC)。

臭椿酮抗前列腺癌的作用机制

臭椿酮抑制去势抵抗性前列腺肿瘤生长和转移


  美国食品药品管理局(FDA)于2010和2011年分别批准了抑制雄激素产生的阿比特龙和雄激素受体抑制剂MDV3100(Enzalutamide,恩杂鲁胺)用于治疗CRPC。但由于前列腺癌患者AR的扩增和多种基因突变已经导致了上述药物的明显耐受,因此,寻求更有效的CRPC疗法显得极为迫切。

  另据论文共同通讯作者易正芳教授介绍,针对难治性前列腺癌的新药研发,不仅有助于提高患者的生存率、改善其生活质量、造福百姓,同时也具有巨大市场前景。臭椿酮抗肿瘤相关研究成果已经申请多项国内外发明专利,以臭椿酮为核心的结构改造、中药复方等多项课题也正在推进中。

  另据该项成果的领衔科学家刘明耀教授介绍,前列腺癌药物全球药品市场价值在2014 年就已高达57亿美元,预计2019年将增至87亿美元,MDV3100在2015年的销售额达19亿美元(我国目前尚未上市)。该团队欢迎有兴趣的投资方参与臭椿酮的新药开发合作。

刘明耀教授、易正芳教授和王昕副教授为共同通讯作者。图为易正芳(右)、王昕在实验室。

  该论文由刘明耀教授、易正芳教授和王昕副教授为共同通讯作者,何云东博士为第一作者(目前为美国Mayo Clinic博士后),华东师范大学为第一作者单位。该研究得到了国家973项目、国家自然科学基金以及上海市教委和科委项目的资助。

  近年来,刘明耀教授领衔的实验室在新药研发方面取得了多项原创性成果,在国际顶级学术期刊上发表科研论文50余篇,申请发明专利50余项,已获授权20余项。作为参与者,刘明耀教授、易正芳教授的前列腺癌相关研究获得2012年国家科技进步一等奖。 




图|吕安琪 文、来源生命科学学院  编辑新闻办