在生物医药研究领域，常用正构和变构两个经典概念来阐述药物调控靶标的分子机制。基于正构机制产生了很多经典药物，近年来变构调控机制研究也取得重要进展，有力推动新药发现。近日，华东师大生命科学学院阳怀宇教授团队发现了一种靶向离子通道调控的非经典概念的激动机制，为药物开发提供了正构和变构之外的新方向。
靶向离子通道的药物激动机制均是“药物影响蛋白质，蛋白质再影响离子”变构调控机制，药物与离子通道结合后，变构地影响门控区，门控区构象变化后再影响离子的通透。阳怀宇教授团队研究发现一种新机制，小分子不通过变构影响蛋白质构象来间接干预离子通透，而是直接与钾离子作用，降低钾离子通过跨膜孔道中心空腔时的能垒，该机制被称作“ligand-to-ion”机制。研究结果显示，含有不同门控结构的两种钾离子通道可共享该机制，支持了机制的普适性。与新机制一致，该研究中所发现的新型电压门控钾通道激动剂只增加通道电流，不影响电压敏感性，而目前已报道的变构机制的激动剂均影响电压敏感性，这些结果表明新调控机制可以产生新药理功能。
Journal of Medicinal Chemistry在线刊发阳怀宇教授团队研究成果
该研究成果以“General pharmacological activation mechanism of K+channels bypassing channel gates”为题，于2022年7月25日在 Journal of Medicinal Chemistry 杂志在线发表。研究生刘诗洁、郭佩佩和王昆为论文共同第一作者，阳怀宇教授为通讯作者。中科苏州药物研究院和苏州阿尔脉生物科技有限公司参与该研究工作。
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论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c02115?ref=pdf
来源丨生命科学学院 科技处 编辑丨杜玥 编审丨郭文君 吕安琪
